科研团队盯着显微镜下的肝癌细胞，意外发现一个曾被忽视的蛋白，正悄悄为癌细胞打开全身扩散的大门。
2006年，科学家首次鉴定出DRAM蛋白，它是p53肿瘤抑制基因的下游靶点-1。近二十年来，这个看似普通的溶酶体跨膜蛋白一直是基础细胞生物学的研究对象，鲜有人想到它会与致命疾病有直接关联-6。
直到最新研究揭开了它的双重面孔：在维护细胞健康的同时，竟也为癌细胞转移铺平道路-3。
2025年7月，湖北工业大学的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究，首次证实DRAM1蛋白在肝癌细胞血管外渗过程中扮演关键角色。肿瘤转移是导致90%以上癌症患者死亡的原因-3。
循环肿瘤细胞要成功转移到远端器官，必须完成“外渗”这一高难度动作——在血管中存活并穿出血管壁-8。
说实话，这个过程堪比一场残酷的生存挑战。进入血液循环的肿瘤细胞绝大多数会在2-10分钟内被清除，只有极少数能幸存下来-3。那么这些幸存者有什么秘密武器呢？
研究团队发现，自噬活动增强是癌细胞在外渗过程中存活的关键。而DRAM1蛋白正是自噬过程的核心调控者-3。
DRAM1蛋白如何工作？它可不是单打独斗的。这项研究发现，DRAM1与VAMP8蛋白在溶酶体上“碰头”，形成功能联盟-3。
VAMP8是膜融合过程中的关键“搭扣蛋白”，属于SNARE蛋白家族成员。在自噬过程中，VAMP8与STX17和SNAP29形成SNARE复合物，促进自噬体和溶酶体的融合-8。
你猜怎么着？DRAM1蛋白通过竞争性地与CHIP酶结合，阻止了CHIP对VAMP8的泛素化修饰。具体来说，它主要抑制了VAMP8在第68、72和75位赖氨酸上的泛素化-3。
这样一来，VAMP8蛋白的稳定性大大提高，自噬体与溶酶体的融合效率也随之提升。癌细胞因此获得了更强的应激耐受能力，更容易在血液循环中存活并完成外渗-8。
除了在癌症转移中的作用，DRAM1蛋白还有另一张面孔。2024年《美国国家科学院院刊》上的一项研究揭示了它在神经退行性疾病中的角色。
在帕金森病模型中，DRAM1的表达会p53依赖性地上调，并加剧疾病表型-2。这与它在癌症中的作用形成了鲜明对比——同一个蛋白，在不同疾病背景下竟然有完全不同的效应。
研究发现，DRAM1通过与STIM1蛋白相互作用，将溶酶体“拴”在内质网上。这种细胞器间的接触可不是什么好事——它会干扰STIM1维持细胞内钙稳态的功能-10。
钙离子平衡被打乱，内质网结构受损，引发内质网应激。尽管细胞会启动保护性的ER-phagy（内质网自噬）作为应对，但过量的DRAM1仍会导致细胞功能紊乱-2。
DRAM蛋白家族成员都有六个跨膜结构域，这个结构特征从线虫到人类都非常保守-6。研究人员通过构建一系列缺失突变体，发现第四跨膜结构域对DRAM功能至关重要-1。
当第四跨膜结构域被删除时，DRAM促进细胞增殖和集落形成的能力明显受损。更关键的是，这种缺失还会影响自噬体的形成-1。
研究人员观察到，缺失第四跨膜结构域的DRAM突变体无法正常促进溶酶体与自噬体融合形成自噬溶酶体。相反，细胞中出现了空泡化的溶酶体，自噬流程被阻断-1。
这些发现强调了蛋白质特定结构域对其功能的关键作用，也为针对DRAM蛋白的药物设计提供了潜在靶点。
DRAM蛋白家族还有一个成员——DRAM2，它在视网膜健康中可能发挥作用。DRAM2位于光感受器内节和视网膜色素上皮细胞顶面-9。
在人类中，DRAM2的致病性变异会导致常染色体隐性遗传的锥杆细胞营养不良21型（CORD21）。这种疾病的特点是视锥细胞受累，有时视锥细胞和视杆细胞同时丧失-5。
但令人困惑的是，Dram2基因敲除的小鼠却没有出现视网膜变性表型。它们的视网膜结构正常，没有神经胶质增生或细胞凋亡，光反应也没有明显缺陷-5。
科学家推测，这种物种差异可能源于遗传补偿机制或其他DRAM家族成员的功能代偿。这一发现提醒我们，在将动物实验结果转化到人类疾病时需要格外谨慎-5。
随着对DRAM蛋白研究的深入，湖北工业大学的团队已开始探索基于自噬调控的肝癌治疗新策略-8。实验室里，针对DRAM1的小分子抑制剂筛选正在紧张进行。
而2024年的研究则提出了另一种思路：通过调节STIM1来纠正DRAM1过量引起的钙稳态紊乱-2。这个曾经默默无闻的蛋白，正逐渐成为连接癌症、神经退行性疾病和视觉健康的关键分子节点。
网友“细胞探索者”提问： DRAM1蛋白具体是怎么促进肿瘤细胞转移的？能不能用更通俗的方式解释一下？
说实话，这个过程就像给癌细胞装上了“生存装备包”。当肿瘤细胞进入血管时，它们面临着营养缺乏、免疫攻击和血流冲击三重压力。这时候，DRAM1蛋白通过增强细胞的自噬能力，帮助癌细胞在恶劣环境中存活下来。
具体来说，DRAM1稳定了VAMP8蛋白，而VAMP8是自噬体与溶酶体融合的“分子搭扣”。自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体后，细胞就可以回收利用自身的物质来获取能量和建筑材料-3。
你可以把自噬想象成细胞的“内部回收系统”，在营养匮乏时，这个系统能分解细胞中非必需组分来维持生命。DRAM1蛋白就像是这个回收系统的“调度员”，确保回收工作高效进行。
有了这种强化版的生存能力，癌细胞就更容易在血管中存活足够长时间，找到合适的位置穿出血管壁，在新的器官中建立转移灶。这就是为什么抑制DRAM1可能成为阻止癌症转移的新策略-8。
网友“生物小白”提问： DRAM1和DRAM2有什么区别？它们在不同的疾病中扮演的角色有什么不同？
好问题！DRAM1和DRAM2虽然属于同一蛋白家族，但它们在体内的分布和功能确实有不同侧重点。
DRAM1主要位于溶酶体膜上，是p53信号通路的下游靶点，在自噬调控中起核心作用-1。它不仅在癌症转移中发挥作用，还参与神经退行性疾病的过程，如帕金森病中DRAM1的表达会增加并加剧疾病进展-2。
而DRAM2则更多集中在视网膜特定区域——光感受器内节和视网膜色素上皮细胞顶面-9。它在视觉功能维护中可能发挥作用，因为DRAM2的人类基因变异会导致一种称为锥杆细胞营养不良的遗传性眼病-5。
有意思的是，DRAM2缺失在小鼠中不会引起视网膜变性-5，这种物种差异让科学家们既困惑又着迷。可能人类视网膜对DRAM2的依赖程度更高，或者存在其他补偿机制在小鼠中起作用但在人类中无效。
两者都参与自噬过程，但似乎在不同的组织和疾病背景下发挥作用。研究这些差异不仅能帮助我们理解基本生物过程，还能为开发组织特异性治疗方法提供线索。
网友“健康守护者”提问： 针对DRAM蛋白的治疗方法目前有哪些研究进展？未来可能应用于哪些疾病的治疗？
目前针对DRAM蛋白的治疗研究主要沿着几个方向展开，都挺有前景的。
最直接的思路是开发小分子抑制剂，专门靶向DRAM1蛋白。考虑到DRAM1在癌症转移中的作用，这类抑制剂可能用于防止肿瘤扩散。特别是对于肝癌等容易转移的癌症，抑制DRAM1可能显著改善患者预后-3。
另一种策略是调节DRAM1的相互作用伙伴。例如，2024年的研究发现，通过增加STIM1的表达，可以减轻DRAM1过量引起的内质网应激和钙稳态紊乱-2。这种方法可能对帕金森病等神经退行性疾病有治疗价值。
基因疗法也是一个有潜力的方向，特别是对于由DRAM2变异引起的遗传性眼病。虽然这项技术还处于早期阶段，但理论上可以通过基因编辑工具纠正致病突变，或引入功能性基因拷贝-5。
未来这些治疗方法可能应用于多种疾病：一是晚期癌症的转移预防；二是神经退行性疾病如帕金森病的治疗；三是遗传性视网膜疾病的干预。随着对DRAM蛋白功能理解的加深，可能会有更多应用领域被发现。
当然，所有这些方法都需要进一步的临床前和临床研究来验证安全性和有效性。科学探索就是这样，每一步发现都可能打开新的治疗大门。
